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放化疗联合重组人血管内皮抑制素使IIIC期不可切除NSCLC患者疗效最大化。

肺癌是国内发病率和病死率最高的肿瘤天天(泊君)seo伪原创，确诊时多为晚期天天(泊君)seo伪原创，丧失了手术治疗的机会。对于不可手术局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者天天(泊君)seo伪原创，同步放化疗是标准治疗方案天天(泊君)seo伪原创，但5年生存率仅在15%-25%之间[1]。研究表明，肿瘤微环境处于乏氧状态，该状态不仅有助于肿瘤细胞对化疗产生抵抗，同时也会促进肿瘤的转移[2,3]。局部晚期NSCLC单纯放疗后局部未控和复发率高达60%-80%，主要原因就是实体肿瘤含有对放射线抵抗的乏氧细胞。因此，我们认为肿瘤氧合是放疗（RT）或放化疗（CRT）有效应用的必要条件[4]。本期“例例声辉”报道一例来自中国科学院大学附属肿瘤医院马红莲医生分享的TNM分期为IIIC期的不可切除局部晚期NSCLC患者，采用重组人血管内皮抑制素联合同步放化疗进行治疗，最终疗效评估为部分缓解（PR）。▎患者基本情况一位51岁男性，因“咳嗽、发热20余天”2021年1月26日就诊外院，外院诊断为左肺鳞癌 IIIB期，外院于2021年2月1日、2021年2月21日予紫杉醇（白蛋白结合型）400mg D1、卡铂针300mg D1化疗2程，疗效评估疾病进展（PD），入我院进一步治疗。▎现病史患者吸烟史30年，每天平均吸烟30支，胸部CT平扫+增强天天(泊君)seo伪原创：左肺上叶占位性病变，中央型肺癌首先考虑，左肺上叶炎症，左侧少量胸腔积液。支气管镜活检病理：低分化鳞状细胞癌。▎入院后检查B超：左侧锁骨上多发淋巴结肿大，双肾多发结石。脑MR：颅脑MR平扫未见异常。附见：左侧上颌窦炎。骨ECT：左侧髋臼及左侧坐骨（前位片）代谢活跃，建议随诊。胸腹部CT：左肺及左肺上叶支气管腔内可见一大小约9.9cmx6.4cm肿块影，边界不清，左肺上叶远端见少许条状影。左肺门增大，血管及脂肪间隙清晰，增强后纵隔未见肿大淋巴结。两侧胸腔未见明显积液。左侧锁骨上见多枚小淋巴结影。病理会诊：左上叶支气管开口鳞状细胞癌。

图1.放疗前胸腹部CT：左肺及左肺上叶支气管腔内可见一大小约9.9cmx6.4cm肿块影

▎诊断左上肺鳞癌IIIC（cT4N3M0）期。▎治疗经过2021年3月22日至3月28日、4月5日至4月11日、4月19日至4月25日，分别对患者给予重组人血管内皮抑制素75mg，每次持续静脉泵注120h。并于3月29日至4月30日采用根治性放疗，放疗范围包括原发病灶，采用适形调强放疗技术，PTV DT：5600cGy/28F，PGTV DT 6160cGy/28F（同步加量），每天1次，每周5天。3月30日、4月7日，同步给予患者PC方案化疗，白蛋白结合型紫杉醇100mg+卡铂AUC=2。患者因贫血、低蛋白血症，放疗25F终止，化疗完成2周，重组人血管内皮抑制素用药3周期。治疗结束行胸腹部CT即时疗效评估：SD。放疗结束4个月后复查胸腹部CT疗效评估：PR。图2.患者基线胸腹部CT（2021.3.24）左肺及左肺上叶支气管腔内可见一大小约99mmx64mm肿块影。

图3.患者放疗结束时胸腹部CT（2021.4.29）左肺上叶-上叶支气管腔内可见一巨大软组织肿物，最大截面约97mm×69mm。图4.放疗结束4个月时胸腹部CT（2021.8.11）左肺上叶见团块状高密度影，最大截面约54mm×38mm。专家点评

对于不可手术切除的Ⅲ期NSCLC患者，根治性同步放化疗是指南推荐的标准治疗方法，但患者5年生存率不尽如人意，仅有少数患者能够实现长期生存。近年来，随着靶向治疗的出现，不可手术切除局晚期NSCLC患者的预后开始有所改善。放疗对血管具有损伤性，特别是对中央型的肺鳞癌给予放疗联合抗血管生成药物治疗，最为严重的不良反应就是致死性咯血（大血管出血导致患者窒息死亡）。贝伐珠单抗既往的研究显示[5]，贝伐珠单抗用于肺鳞癌患者，3度以上的咯血发生率为12.5%，致死性5度咯血发生率为8.3%。正因为如此，贝伐珠单抗已被禁止用于III期和IV期肺鳞癌。HELPER研究中，肺鳞癌患者占大多数（65.7%）。但治疗期间，3度以上的咯血发生率为0%，安全性以及疗效可观。目前抗血管生成治疗联合放化疗是治疗局部晚期NSCLC的一种新的探索模式。HELPER研究显示，相较于既往依托泊苷/顺铂（EP）同步放疗，持续静脉泵注重组人血管内皮抑制素联合EP方案+同步放疗大大提高Ⅲ期不可切除NSCLC患者生存，中位总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）分别为34.7月和76.1%。2020年Radiation Oncology发表的一项汇总分析[6]，再次证实重组人血管内皮抑制素联合放疗（ERT）或同步放化疗（CCRT）对于局部晚期NSCLC患者的良好疗效和安全性。该汇总分析结果显示，CCRT、ERT组患者ORR分别为77.5%和76.1%，中位无进展生存期（PFS）分别为11.2个月和11.8个月，中位OS分别为18.4个月和19.6个月，且不良反应在可控范围之内，综合体现了重组人血管内皮抑制素与CCRT的协同增效作用，以及重组人血管内皮抑制素对肿瘤细胞的淋巴和血行转移抑制作用的结果。HELPER研究也再次确证了肺鳞癌患者接受重组人血管内皮抑制素联合CCRT治疗的安全有效性。基于HELPER研究中所展示出的重组人血管内皮抑制素与CCRT的协同增效作用，进一步同PD- (L)1抑制剂联合，更大程度地改善局部晚期NSCLC患者的预后值得期待。本例患者最大的特点在于肿瘤负荷大、中央坏死，为典型的乏氧肿瘤，患者放疗前在外院进行了2次白蛋白结合型紫杉醇+卡铂化疗，病灶仍在增大，提示PC方案化疗敏感性差，预期放疗敏感性也较差。然而，我们通过隔周重组人血管内皮抑制素联合放化疗，放疗结束后4个月，肿瘤明显退缩，达到大PR，患者获得了继续使用免疫巩固治疗的机会。目前标准治疗PACIFIC模式是CCRT后有效的患者才有机会进行免疫巩固，在CCRT期间联合重组人血管内皮抑制素或许可以提高接受免疫巩固治疗的机会。指导专家

赖霄晶 主任

中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）、副主任医师

胸部肿瘤放射治疗科三级医师

中国医药教育协会肿瘤放射治疗专委会委员

CSGOR肿瘤康复分会食管癌专委会委员

浙江省数理医学学会循证医学专委会委员

九三学社社员

主要从事肺癌、食管癌、乳腺癌及纵膈肿瘤的放射治疗及综合治疗

以主要研究者参与国家自然基金，浙江省自然基金等多项课题，以第一作者发表论文十余篇，其中SCI两篇，一级及中华系列杂志两篇

专家简介马红莲 医生

中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院

胸部放疗科主治医师 肿瘤学博士

浙江省胸部肿瘤重点实验室成员

研究论文被NCCN指南引用

研究论文被评为2017 年“Best of ASTRO”

2016年以主要完成人员之一获”浙江省医药卫生科技进步一等奖”

发表SCI论文、中华期刊论文10余篇

擅长胸部肿瘤的放疗及综合治疗，对肺癌、食管癌诊治具有丰富的临床经验

参考文献：

[1]Vrankar M, Stanic K. Long-term survival of locally advanced stage III non-small cell lung cancer patients treated with chemoradiotherapy and perspectives for the treatment with immunotherapy[J]. Radiology and Oncology, 2018, 52(3): 281-288.

[2]Toma-Dasu I, Dasu A, Karlsson M. The relationship between temporal variation of hypoxia, polarographic measurements and predictions of tumour response to radiation[J]. Phys Med Biol, 2004, 49(19):4463–75.

[3]Seo Y, Yan T, Schupp JE, et al. Differential radiosensitization in DNA mismatch repair-proficient and -deficient human colon cancer xenografts with 5-iodo-2-pyrimidinone-2′-deoxyribose[J]. Clin Cancer Res, 2004, 10(22):7520–8.

[4]Ansiaux R, Baudelet C, Jordan BF, et al. Mechanism of reoxygenation after antiangiogenic therapy using SU5416 and its importance for guiding combined antitumor therapy[J]. Cancer Res, 2006, 66(19):9698–704.

[5]Yirui Zhai, et al. HELPER study: A phase II trial of continuous infusion of endostar combined with concurrent etoposide plus cisplatin and radiotherapy for treatment of unresectable stage III non-small-cell lung cancer. Radiotherapy and Oncology. 2019; 131:27-34.

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