近日环己酮seo2，中科院上海有机所马大为课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上报道了一种构建四环二腈化合物的简单方法，并以其为通用中间体，首次实现了azitine的全合成以及预测结构navirine C的全合成（DOI: 10.1002/anie.201803018）。

（图片来源环己酮seo2：Angew. Chem. Int. Ed.）

C20-二萜生物碱的结构多样性源于C20位的不同键合连接，因此，设计的合成策略需在该处引入独立的氧化态。考虑到腈基可以进行多样性转化，作者进行了如下的逆合成分析（Figure 2）：基于Sarpong[5]构建hordenine部分的方法，作者认为navirine C（2）可由hetidine骨架8构建，而8可以通过亚胺10的还原环化生成。Azitine则可以通过亚胺9的官能化来组装。而亚胺9和10都可以由四环二腈中间体11分别通过两个氰基的还原环化和烯烃部分与C20氰基之间的HAT（氢原子转移）反应来合成。四环二腈11可由四环化合物12断键得到，12可以通过酚13的氧化脱芳化及Diels-Alder环加成获得。苯酚13可由14转化而来。作者计划利用γ-羟基-α,β-不饱和腈15和格氏试剂16进行底物骨架控制的共轭加成来合成中间体14，该方法学由Fleming及其同事[6]在20年前开发，但从未用于天然产物合成。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

具体合成路线如下：

四环二氰基中间体（11）的合成（Scheme 1）：首先，氧杂腈17 进行Luche还原得到醇15，其经t-BuMgCl去质子化后与格氏试剂16（由已知的醇18制备）反应得到加合物20，经酰氯淬灭该后生成β-酮腈21，进一步经NaBH4还原得到醇14。14在Martin’s sulfurane作用下脱水，然后脱去TBS得到酚13，其经氧化脱芳香化之后，在105 ℃下、甲苯中进行Diels-Alder环加成反应，以88％的产率得到预期的四环化合物12 。随后作者用碘化钐(II)还原除去12中的两个甲氧基，对酮基进行保护，得到缩酮中间体环己酮seo2；再用Dibal-H处理除去乙酰基，然后使用Swern氧化得到四环酮22。为了引入C4四元碳立体中心，作者通过Van Leusen反应将酮22转化成腈23，然后利用LDA/MeI反应以68％的产率得到四环二腈基中间体11。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到克级中间体11后，作者尝试通过两个氰基之间的还原环化来合成azitine（7）（Scheme 2）。在先前isoazitine（6）的全合成中，中间体胺24的氧化仅发生在空间位阻较小的C19位上，得到单一产物6。作者推测二腈11的还原应首先在空间位阻较小的氰基上进行，生成的胺基进攻另一个氰基形成脒，该脒可用于合成azitine。因此，作者筛选了还原条件，发现在50 ℃的乙醚中用LAH还原11可以得到所需的脒25。由于存在空间位阻，25中的脒部分对水解或胺保护是惰性的。经过一些实验后，作者发现使用Li/NH3作为还原剂可以将25转化为亚胺26（Scheme 2，path a），同时得到过度还原产物9，烯烃部分在反应条件不会被还原。其可能的反应机理如下（Scheme 2）：C-N双键被还原之后得到的自由基可能攻击C-C双键以形成中间体28（path b），刚性结构的存在迫使新形成的C-C键断裂以产生脒29，进一步还原形成亚胺9。随后作者对9中缩酮基团进行脱保护，然后进行Wittig反应得到环外烯烃30。最后，30在SeO2作用下进行烯丙基氧化得到azitine（7），其光谱数据与文献报道的数据一致。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在逆合成分析指导下，作者尝试通过金属-氢化物的烯烃官能化（HAT反应）来构建C20-C14键（Scheme 3）。此前并无氰基作为HAT反应自由基受体的文献报道，但其在级联自由基环化中的反应性促使作者尝试此种新型HAT反应。在Shenvi条件（Mn(dpm)3/silane/TBHP）下，二腈11经HAT反应后以很好的产率得到了预期环化产物10，但仍有还原产物31形成。在该转化中，烯烃11与HMn(dpm)2进行HAT反应可能首先得到中间体35，其中自由基可能攻击C-N三键以产生中间体36。自由基35和36经还原可分别产生还原产物31和自由基环化产物10。对于亚胺10经还原构建N-杂环这一挑战，作者尝试了还原剂Dibal-H、LAH、NaBH4和NaCNBH3且均告失败，然后发现酸性条件下的Pd/C催化氢化可使该转化成为可能，所得混合物直接用HCHO和NaCNBH3处理得到叔胺32。随后32脱去缩酮保护基以72％的产率得到酮33。最后，根据Sarpong报道[5]的方法，作者用LiHMDS和Comins试剂处理酮33得到相应的三氟甲磺酸酯；然后将其与(三丁基甲锡烷基)-甲醇进行Pd催化的Stille偶联以中等产率得到烯丙醇34；再用MsCl活化羟基，并用NaH和Hordenine处理，成功得到了navirine C（2）的预测结构。但是，该化合物的光谱数据与文献报道的数据不同。由于原始样品和navirine C（2）光谱数据的丢失，进一步的结构解析研究受到阻碍。揭示navirine C（2）的结构之谜必须依赖于从自然界中分离得到天然产物样品。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

结语：

马大为课题组开发了一种由2-环己烯-1-酮构建四环二腈骨架中间体的方法，其关键步骤在于底物骨架控制的γ-羟基-α,β-不饱和腈共轭加成反应和氧化脱芳构化/Diels-Alder环加成反应。 作者利用新策略完成了azitine的首次全合成（17步），还通过四环二腈中间体的HAT反应、Pd/C催化的还原环化和随后的官能化完成了预测结构的navirine C的全合成（19步）。作者提出的合成策略为二萜生物碱及其类似物的合成提供了可靠且有效的方法。

原文完整内容来自：https://www.chembeango.com/zixun/23010

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